Cannabinoid Pathway Linked to Psychiatric Disorders

Resumo: Os resultados revelam um papel que o sistema endocanabinoide desempenha em uma variedade de transtornos psiquiátricos, incluindo esquizofrenia, transtorno bipolar e TEA.

Fonte: Northwestern University

Cientistas da Northwestern Medicine descobriram uma conexão inesperada entre uma proteína de sinapse que tem sido implicada em distúrbios neuropsiquiátricos e a via endocanabinoide, de acordo com um estudo publicado em Psiquiatria Biológica.

Essas descobertas sugerem um papel para o sistema endocanabinoide em condições incluindo transtorno bipolar, de acordo com Peter Penzes, PhD, o Ruth e Evelyn Dunbar Professor de Psiquiatria e Ciências do Comportamento, professor de Fisiologia e Farmacologia e autor sênior do estudo.

“O sistema endocanabinoide pode ser interrompido em pacientes com doença bipolar, ou pode ser o contrário: a maconha medicinal pode ter potencial terapêutico para esses pacientes”, disse Penzes, que também é diretor do Centro para Autismo e Neurodesenvolvimento. “Estas são as perguntas que precisam ser respondidas.”

A cannabis tem um efeito sobre os humanos porque imita os endocanabinóides, substâncias químicas que ocorrem naturalmente no cérebro. Embora a função específica dos endocanabinoides ainda não seja totalmente compreendida, a legalização da maconha em muitos estados dos EUA levou a mais investigações sobre suas vias biológicas, disse Penzes.

Os endocanabinóides são produzidos por uma enzima chamada diacilglicerol lipase alfa (DAGLA), que se concentra nas sinapses. Os endocanabinóides diminuem a força sináptica, um dos motivos dos efeitos calmantes da maconha.

Penzes e seus colaboradores estudaram anteriormente a anquirina-G, outra proteína de sinapse que regulava a velocidade de transmissão através das sinapses. A expressão aberrante de anquirina-G – muito ou pouco – tem sido associada a transtornos como transtorno bipolar, esquizofrenia e autismo.

Estudando camundongos geneticamente modificados para não ter ankyrin-G, eles fizeram uma descoberta surpreendente: o Ankyrin-G parecia estabilizar o DAGLA nas sinapses, tornando o DAGLA mais eficiente.

“É um mecanismo delicado que regula a morfologia da coluna dendrítica”, disse Sehyoun Yoon, PhD, professor assistente de pesquisa de Fisiologia e principal autor do estudo.

Isso mostra fatias do cérebro do hipocampo
Imagem confocal do microscópio do hipocampo do camundongo mostrando a co-localização da anquirina-G (verde) e DAGLA (vermelho) nos mesmos neurônios. Crédito: The Researchers

Essas descobertas são compatíveis com outro estudo recente, conduzido por pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e publicado em Nature Genetics. O estudo mostrou que tanto DAGLA quanto anquirina-G (ANK3) são genes de risco para transtorno bipolar em uma análise do genoma de mais de 40.000 pacientes.

“É quase como se alguém estivesse levando uma vida dupla, Dr. Jekyll e Mr. Hyde”, disse Penzes. “Ankyrin-G tem toda essa função separada.”

A convergência da anquirina-G com a via endocanabinoide abre todo um novo mundo de possibilidades, tanto para a investigação do risco de doenças quanto para possíveis terapias.

“A cannabis pode contribuir para o aumento do risco de transtornos mentais, o que na verdade foi demonstrado na esquizofrenia”, disse Penzes. “Por outro lado, a cannabis pode ser benéfica em alguns distúrbios cerebrais, o que levou a testes de maconha medicinal em pacientes com autismo”.

No futuro, Penzes disse que planeja examinar os efeitos a jusante dessa via biológica, tanto em indivíduos normais quanto em doenças.

Financiamento: Este trabalho foi financiado pela bolsa R01MH107182 do Instituto Nacional de Saúde Mental.

Sobre esta notícia de pesquisa de saúde mental

Fonte: Northwestern University
Contato: Marla Paul – Northwestern University
Imagem: A imagem é creditada aos pesquisadores

Pesquisa original: Acesso fechado.
“CAMP Signaling – Mediated Phosphorylation of Diacylglycerol Lipase α Regulates Interaction With Ankyrin-G and Dendritic Spine Morphology” por Peter Penzes et al. Psiquiatria Biológica


Resumo

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A fosforilação mediada por sinalização de cAMP da lipase de diacilglicerol α regula a interação com a anquirina-G e a morfologia da coluna dendrítica

Fundo

Diacilglicerol lipase α (DAGLα), uma importante enzima biossintética para a sinalização canabinoide endógena, emergiu como um gene de risco em múltiplos transtornos psiquiátricos. No entanto, seu papel na regulação da plasticidade da coluna dendrítica não é claro.

Métodos

DAGLα tipo selvagem ou mutantes pontuais foram superexpressos em neurônios corticais primários ou células 293T de rim embrionário humano. Os efeitos das variantes mutadas na interação, morfologia da coluna dendrítica e dinâmica foram examinados por ensaio de ligação de proximidade ou recuperação de fluorescência após fotodegradação. Testes comportamentais e imunohistoquímica foram realizados com nocaute condicional de anquirina-G e camundongos machos selvagens.

Resultados

DAGLα modulou o tamanho e a densidade da coluna dendrítica, mas os efeitos das mudanças em seu nível de proteína versus atividade enzimática foram diferentes, implicando um mecanismo 2-araquidonoilglicerol (2-AG) – dependente ou independente. Os efeitos independentes de 2-AG foram mediados pela interação de DAGLα com anquirina-G, uma proteína-esqueleto multifuncional implicada em transtornos psiquiátricos. Usando microscopia de superresolução, observamos que eles colocalizaram em nanodomínios distintos, que se correlacionaram com o tamanho da coluna vertebral. O ensaio de ligação de proximidade in situ combinado com microscopia de iluminação estruturada revelou que a fosforilação de DAGLα após o tratamento com forscolina aumentou a interação com anquirina-G nas espinhas, levando ao aumento do tamanho da espinha e diminuição da difusão superficial de DAGLα. Camundongos nocaute condicional de Ankyrin-G mostraram neurônios DAGLα-positivos significativamente diminuídos no prosencéfalo. Em camundongos, a anquirina-G foi necessária para a reversão dependente de forscolina do comportamento relacionado à depressão.

Conclusões

Tomados em conjunto, ANK3 e DAGLA, ambos os genes de transtorno neuropsiquiátrico, interagem em um complexo para regular a morfologia da coluna. Esses dados revelam novos mecanismos de sinalização sináptica e potenciais caminhos terapêuticos.

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