New Findings on How Ketamine Prevents Depression

Resumo: Um novo estudo fornece novos insights mecanicistas sobre como a cetamina exerce seus efeitos antidepressivos para aqueles com depressão.

Fonte: Instituto Karolinska

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, a depressão é uma das principais causas de deficiência em todo o mundo e a doença afeta mais de 360 ​​milhões de pessoas todos os anos.

O risco de sofrimento é afetado tanto pela genética quanto por fatores ambientais. Os antidepressivos mais comumente prescritos, como os ISRSs, afetam a sinalização nervosa por meio de monoaminas no cérebro. No entanto, pode levar muito tempo para que essas drogas ajudem, e mais de 30% dos pacientes não sentem alívio algum.

A necessidade de novos tipos de antidepressivos com ação mais rápida e efeito mais amplo é, portanto, considerável. Um avanço importante é o anestésico cetamina, registrado há alguns anos na forma de spray nasal para o tratamento da depressão intratável.

Ao contrário dos antidepressivos clássicos, a cetamina afeta a sinalização nervosa que ocorre através do sistema do glutamato, mas não está claro exatamente como o efeito antidepressivo é mediado. Quando o medicamento faz efeito, alivia rapidamente os sintomas depressivos e os pensamentos suicidas.

No entanto, a cetamina pode causar efeitos colaterais indesejados, como alucinações e delírios, e pode haver risco de abuso, portanto, medicamentos alternativos são necessários. Os pesquisadores querem entender melhor como a cetamina funciona para encontrar substâncias que podem ter o mesmo efeito rápido, mas sem os efeitos colaterais.

Em um novo estudo, pesquisadores do Karolinska Institutet investigaram ainda mais os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos antidepressivos da cetamina. Usando experimentos em células e camundongos, os pesquisadores conseguiram mostrar que a cetamina reduziu a chamada atividade pré-sináptica e a liberação persistente do neurotransmissor glutamato.

“A liberação elevada de glutamato tem sido associada ao estresse, depressão e outros transtornos de humor, portanto, níveis reduzidos de glutamato podem explicar alguns dos efeitos da cetamina”, diz Per Svenningsson, professor do Departamento de Neurociência Clínica do Karolinska Institutet e último autor do estudo .

Isso mostra o contorno de duas cabeças
Quando o medicamento faz efeito, alivia rapidamente os sintomas depressivos e os pensamentos suicidas. A imagem é de domínio público

Quando os sinais nervosos são transmitidos, a transmissão de um neurônio para o outro ocorre por meio de sinapses, uma pequena lacuna onde os dois neurônios se encontram.

Os pesquisadores puderam ver que a cetamina estimula diretamente os receptores AMPA, que ficam pós-sinápticos, ou seja, a parte da célula nervosa que recebe os sinais e isso leva ao aumento da liberação do neurotransmissor adenosina, que inibe a liberação de glutamato pré-sináptico.

Os efeitos da cetamina podem ser neutralizados pelos pesquisadores, inibindo os receptores pré-sinápticos da adenosina A1.

“Isso sugere que a ação antidepressiva da cetamina pode ser regulada por um mecanismo de feedback. É um novo conhecimento que pode explicar alguns dos efeitos rápidos da cetamina ”, diz Per Svenningsson

Em colaboração com a Rockefeller University, o mesmo grupo de pesquisa também relatou recentemente sobre o mecanismo da doença na depressão.

Os resultados, também publicados na revista. Psiquiatria Molecular, mostram como a molécula p11 desempenha um papel importante no início da depressão, afetando as células localizadas na superfície da cavidade cerebral, as células ependimárias e o fluxo do líquido cefalorraquidiano.

Sobre esta notícia de pesquisa em psicofarmacologia

Autor: Assessoria de Imprensa
Fonte: Instituto Karolinska
Contato: Assessoria de Imprensa – Instituto Karolinska
Imagem: A imagem é de domínio público

Pesquisa original: Acesso livre.
“A cetamina diminui o glutamato liberado neuronalmente por meio da estimulação retrógrada dos receptores pré-sinápticos da adenosina A1” por Vesna Lazarevic, Yunting Yang, Ivana Flais e Per Svenningsson. Psiquiatria Molecular


Resumo

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Este é um gráfico do estudo

A cetamina diminui o glutamato liberado neuronalmente por meio da estimulação retrógrada dos receptores pré-sinápticos de adenosina A1

A cetamina produz uma resposta antidepressiva rápida em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM), mas os mecanismos subjacentes parecem multifacetados. Uma hipótese propõe que, ao antagonizar os receptores NMDA em interneurônios GABAérgicos, a cetamina desinibe aferências para os neurônios principais glutamatérgicos e aumenta os níveis de glutamato extracelular.

No entanto, a cetamina parece também reduzir a liberação rápida de glutamato em algumas sinapses. Portanto, estudos clínicos em pacientes com TDM enfatizaram a necessidade de identificar mecanismos pelos quais a cetamina diminui a atividade pré-sináptica e a liberação de glutamato.

No presente estudo, o efeito da cetamina e seu metabólito antidepressivo, (2R, 6R) -HNK, na liberação de glutamato derivado neuronalmente foi examinado em roedores. Usamos a metodologia FAST para medir os níveis de glutamato extracelular evocado pela despolarização in vivo em animais em movimento livre ou anestesiados, sinaptossomas para detectar a reciclagem sináptica ex vivo e neurônios corticais primários para realizar imagens funcionais e examinar a sinalização intracelular in vitro.

Em todas essas abordagens versáteis, a cetamina e (2R, 6R) -HNK reduziram a liberação de glutamato de uma maneira que poderia ser bloqueada pelo antagonismo do receptor AMPA. O antagonismo dos receptores A1 da adenosina, que são quase exclusivamente expressos nas terminações nervosas, também neutralizou o efeito da cetamina na liberação de glutamato e na atividade pré-sináptica. Estudos de transdução de sinal em culturas de neurônios primários demonstraram que a cetamina reduziu P-T286-CamKII e P-S9-sinapsina, o que se correlacionou com a diminuição da reciclagem de vesículas sinápticas. Além disso, a administração sistêmica de antagonista A1R neutralizou as ações semelhantes a antidepressivos da cetamina e (2R, 6R) -HNK no teste de natação forçada.

Para concluir, ao estudar o glutamato liberado neuronalmente, identificamos um novo mecanismo de feedback adenosinérgico retrógrado que medeia as ações inibitórias da cetamina na liberação de glutamato que pode contribuir para sua rápida ação antidepressiva.

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