Neuroactive Steroids May Induce Prolonged Antidepressant Effects by Altering Brain States

Resumo: A alopregnanolona, ​​um esteróide neuroativo usado no tratamento da depressão pós-parto, altera a comunicação neural na amígdala basolateral, uma área do cérebro associada à regulação da emoção e do humor. A droga pode alterar a rede associada ao estresse crônico, o que pode explicar seu efeito antidepressivo persistente.

Fonte: Universidade Tufts

Uma nova pesquisa liderada por neurocientistas da Escola de Medicina da Universidade Tufts sugere que os efeitos antidepressivos prolongados da alopregnanolona, ​​um esteróide neuroativo usado terapeuticamente para tratar a depressão pós-parto, podem envolver a capacidade do composto de modificar a comunicação em uma área do cérebro importante para o humor e a emoção regulamento.

Baseando-se em parte no trabalho que o neurocientista Jamie Maguire da Tufts fez como pesquisador de pós-doutorado, identificando um papel dos esteróides derivados do cérebro como reguladores do humor em modelos de roedores durante e após a gravidez, a Sage Therapeutics desenvolveu a brexanolona, ​​sua formulação proprietária de um neuroesteróide produzido naturalmente chamado alopregnanolona.

Em estudos clínicos, uma infusão intravenosa de 60 horas de brexanolona demonstrou uma redução média significativa e clinicamente significativa dos sintomas de depressão pós-parto em 60 horas, que foi mantida por até 30 dias. Em março de 2019, o medicamento se tornou o primeiro a receber a aprovação do FDA para o tratamento da depressão pós-parto em adultos.

Em um estudo publicado recentemente online como uma pré-prova em Psiquiatria Biológica, Maguire e pesquisadores da Tufts and Sage examinaram o efeito de um único tratamento com alopregnanolona em camundongos para entender como o composto é capaz de induzir efeitos duradouros no humor no tratamento da depressão pós-parto.

“Ficamos realmente impressionados com os efeitos antidepressivos persistentes do medicamento nos testes clínicos, que duraram muito mais tempo que a exposição ao tratamento. Esses efeitos prolongados não foram bem explicados pelos mecanismos de ação conhecidos desses compostos ”, disse Maguire, autor sênior e correspondente e professor Kenneth e JoAnn G. Wellner da Tufts School of Medicine.

“Compreender a conexão potencial entre a alopregnanolona e os estados de rede em áreas do cérebro implicadas no humor não só poderia identificar os mecanismos que mediam os efeitos antidepressivos prolongados deste composto, mas também poderia lançar luz sobre a natureza episódica de muitos transtornos do humor.”

Oscilações ocorrem quando as células cerebrais disparam juntas em um ritmo ou frequência específica e representam a comunicação local e de longo alcance no cérebro. Freqüências específicas de oscilações no cérebro estão associadas a diferentes estados comportamentais, como dormir e acordar.

No entanto, em distúrbios neuropsiquiátricos como depressão e estresse pós-traumático, as oscilações podem ser perturbadas em áreas como a amígdala basolateral, podendo levar a sintomas.

No estudo atual, os pesquisadores encontraram alterações de longo prazo nos estados da rede na amígdala basolateral após estresse crônico, um importante fator de risco para doenças psiquiátricas.

Isso mostra um cérebro
Os pesquisadores descobriram um mecanismo que pode explicar os efeitos de longa duração da alopregnanolona, ​​um esteróide neuroativo usado terapeuticamente para tratar a depressão pós-parto. A imagem é de domínio público

Ao registrar as oscilações cerebrais em humanos e roedores, os pesquisadores descobriram que a droga pode mudar as oscilações na amígdala basolateral para refletir um estado mais saudável.

Eles também demonstraram que a aplicação direta da droga na amígdala basolateral pode melhorar o comportamento em camundongos, sugerindo que essa área é crítica na mediação dos efeitos agudos da droga, bem como nas mudanças de longo prazo no cérebro e nos estados comportamentais.

“Nossos resultados podem fornecer uma estrutura essencial para a compreensão do papel das oscilações e estados comportamentais associados”, disse Maguire, que também é membro do corpo docente do programa de neurociência e MS em Farmacologia e Desenvolvimento de Medicamentos da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da Tufts.

“Embora possa haver muitos mecanismos envolvidos na alteração do estado da rede do cérebro, se a mudança de oscilações no cérebro pode levar a mudanças duradouras no comportamento, isso aumenta a nossa compreensão do cérebro e pode ser uma nova estratégia para terapias medicamentosas.”

O primeiro autor do artigo é Pantelis Antonoudiou, pesquisador associado do laboratório de Maguire em Tufts.

Financiamento: Este trabalho foi apoiado por prêmios do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo dos Institutos Nacionais de Saúde (R01AA026256) e do Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame (R01NS105628, R01NS102937) e um acordo de pesquisa patrocinado com a Sage Therapeutics. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial do National Institutes of Health. Para divulgação de conflitos de interesse, consulte o estudo.

Sobre esta notícia de pesquisa em neurofarmacologia

Autor: Lisa LaPoint
Fonte: Universidade Tufts
Contato: Lisa LaPoint – Universidade Tufts
Imagem: A imagem é de domínio público

Pesquisa original: Acesso livre.
“A alopregnanolona medeia a comutação afetiva por meio da modulação de estados oscilatórios na amígdala basolateral” por Jamie Maguire et al. Psiquiatria Biológica


Resumo

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A alopregnanolona medeia a comutação afetiva por meio da modulação de estados oscilatórios na amígdala basolateral

FUNDO

A brexanolona (alopregnanolona), foi recentemente aprovada pelo FDA para o tratamento da depressão pós-parto, demonstrando efeitos antidepressivos de longa duração. Apesar de nossa compreensão do mecanismo de ação dos neuroesteróides como moduladores alostéricos positivos (PAMs) de GABAUMA receptores, ainda não entendemos totalmente como a alopregnanolona exerce efeitos antidepressivos persistentes.

MÉTODOS

Usamos registros de eletroencefalograma (EEG) em ratos e humanos, juntamente com potencial de campo local (LFP), imagem de ressonância magnética funcional (fMRI) e testes comportamentais em camundongos para avaliar o impacto dos neuroesteroides em estados de rede em regiões cerebrais implicadas no humor e utilizadas manipulações optogenéticas para examinar diretamente sua relação com os estados comportamentais.

RESULTADOS

Demonstramos que a alopregnanolona e análogos de esteróides neuroativos sintéticos com farmacologia molecular semelhante à alopregnanolona, ​​(SGE-516 (composto-ferramenta) e zuranolona (SAGE-217, composto experimental)), modulam oscilações entre as espécies. Demonstramos ainda um papel crítico para interneurônios na geração de oscilações na amígdala basolateral (BLA) e um papel para GABA contendo δUMARs na mediação da capacidade dos neurosteroides de modular a rede e os estados comportamentais. Alopregnanolona no BLA aumenta as oscilações de alta teta do BLA (6-12 Hz) por meio de GABA contendo deltaUMA receptores, um mecanismo distinto de outros GABAUMA PAMs, como benzodiazepínicos, e altera os estados comportamentais. O tratamento com o análogo de alopregnanolona SGE-516 protege os camundongos da ruptura da rede e dos estados comportamentais induzida por estresse crônico, que está correlacionada com a modulação das oscilações teta no BLA. A manipulação optogenética do estado da rede influencia o estado comportamental após o CUS.

CONCLUSÕES

Nossos resultados demonstram um novo mecanismo molecular e celular mediando os efeitos ansiolíticos e antidepressivos bem estabelecidos dos esteróides neuroativos.

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