Chronic Stress and Depression Boost This Brain Receptor; A New Study Maps Out How to Block It

Resumo: Os pesquisadores determinaram a estrutura em escala quase atômica do receptor GPR158 associado à ansiedade. As descobertas abrem caminho para a criação de potenciais terapêuticos para bloquear o receptor, a fim de tratar depressão, estresse e outros transtornos mentais.

Fonte: Scripps Research Institute

Cientistas da Scripps Research, na Flórida, determinaram a estrutura em escala quase atômica de um receptor incomum de células cerebrais chamado GPR158, que tem sido associado à depressão e ansiedade.

O estudo estrutural revela o receptor e seu complexo regulador, avançando na compreensão da biologia celular básica do receptor. Também permite trabalhar em potenciais terapêuticas destinadas a bloquear o GPR158 como uma estratégia para o tratamento da depressão, ansiedade e possivelmente outros transtornos do humor.

No estudo, publicado em 18 de novembro na revista Ciência, os pesquisadores usaram microscopia eletrônica ultracold, de partícula única, ou crio-EM, para mapear, com uma resolução de cerca de um terço de um bilionésimo de metro, a estrutura atômica do GPR158, tanto sozinho quanto quando ligado a um grupo de proteínas que medeiam sua atividade.

“Temos estudado esse receptor por mais de 10 anos e feito muita biologia sobre ele, então é muito gratificante ver pela primeira vez como ele está organizado”, diz o autor principal Kirill Martemyanov, Ph.D., Professor e Catedrático do Departamento de Neurociências da Scripps Research.

Estima-se que a depressão clínica, também chamada de transtorno depressivo maior, afete cerca de 20 milhões de pessoas nos Estados Unidos em um determinado ano. Os tratamentos atuais funcionam em outros receptores conhecidos, incluindo a monoamina, mas nem sempre funcionam bem para todas as pessoas e são necessárias opções alternativas.

Martemyanov e sua equipe descobriram em um estudo de 2018 que o GPR158 está presente em níveis incomumente altos no córtex pré-frontal de pessoas com diagnóstico de transtorno depressivo maior no momento de sua morte.

Eles também descobriram que a exposição de camundongos ao estresse crônico aumentou os níveis desse receptor no córtex pré-frontal do camundongo, levando a um comportamento semelhante ao da depressão – enquanto a eliminação da atividade do GPR158 em camundongos com estresse crônico os tornou resistentes à depressão e aos efeitos do estresse. Além disso, a atividade do receptor GPR158 também foi associada ao câncer de próstata.

Historicamente, o GPR158 não é fácil de estudar. É chamado de “receptor órfão” porque os cientistas ainda não identificaram a molécula responsável por ativar sua função de sinalização de maneira semelhante a apertar um botão.

O receptor também é considerado incomum porque, no cérebro, ao contrário da maioria dos receptores de sua família, ele existe em estreita associação com um complexo de proteínas denominado complexo de sinalização RGS. RGS é a abreviação de “regulador da sinalização da proteína G” e atua como um poderoso freio na sinalização celular. No entanto, não está claro por que o GPR158 o envolve.

No novo estudo, resolver a estrutura do receptor ofereceu muitos insights sobre como funciona o GPR158. Primeiro, os cientistas descobriram que ele se liga ao complexo RGS da mesma maneira que muitos receptores normalmente ativam seus transdutores convencionais, levando à ideia de que ele emprega proteínas RGS como meio de transdução de seu sinal. Em segundo lugar, a estrutura revelou que o receptor existe como duas cópias interconectadas das proteínas GPR158 estabilizadas por fosfolipídios.

“Essas são moléculas relacionadas à gordura que grampeiam efetivamente as duas metades do receptor juntas”, explica Martemyanov.

Finalmente, do outro lado do receptor, voltado para fora da célula, um módulo incomum chamado domínio do cache foi revelado. Os autores acreditam que o domínio do cache serve como uma armadilha para as moléculas que ativam o GPR158. Os domínios de cache nunca foram observados nesses tipos de receptores antes, demonstrando a biologia única desse receptor órfão.

Isso mostra o receptor gpr158
Renderização de cartoon Cryo-EM da estrutura de um receptor cerebral ligado à depressão, mostrado com seu complexo de sinalização. O conjunto é denominado GPR158-RGS7-G5. Os protômeros GPR158 são mostrados nas cores verde e framboesa, RGS7 em azul e G5 em laranja. A bicamada lipídica é cinza. Imagem cortesia do laboratório Martemyanov, Scripps Research Florida. Crédito: Martemyanov lab, Scripps Research Florida

O primeiro autor Dipak Patil, Ph.D., um cientista da equipe do laboratório Martemyanov, diz que resolver a estrutura fornece muitos novos insights.

“Estou emocionado em ver a estrutura deste GPCR único. É o primeiro desse tipo, apresentando muitos recursos novos e oferecendo um caminho para o desenvolvimento de medicamentos ”, diz Patil.

O desafio agora é usar as informações coletadas da estrutura para informar o projeto de pequenas moléculas terapêuticas para combater a depressão, acrescenta Martemyanov.

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Ele agora está explorando várias abordagens possíveis, incluindo interromper o arranjo de duas partes, interferir com o envolvimento do complexo RGS ou direcionar especificamente o domínio do cache com pequenos ligantes moleculares semelhantes a drogas. Independentemente do caminho tomado, a disponibilidade de informações estruturais deve facilitar muito os esforços de desenvolvimento de medicamentos para tratar a depressão, diz Martemyanov.

Este estudo foi possível graças aos mais recentes avanços tecnológicos em microscopia, incluindo proteínas de congelamento em temperaturas ultra-frias e examinando sua organização através das lentes de microscópios poderosos, uma técnica chamada microscopia eletrônica criogênica, ou Cryo-EM.

“O microscópio usa um feixe de elétrons em vez de luz para criar imagens de conjuntos de proteínas. O comprimento de onda mais curto dos elétrons em comparação com a luz nos permitiu visualizar nossa amostra em resolução quase atômica ”, diz a bióloga estrutural Professora Tina Izard, Ph.D.

Patrick Griffin, Ph.D., Scripps Research, diretor científico da Flórida, foi coautor do estudo, aplicando uma tecnologia de plataforma proteômica estrutural.

“A promessa do Cryo-EM de alcançar avanços significativos na resolução de estruturas de biomoléculas é enorme. Nosso Instituto está firmemente comprometido em expandir a microscopia Cryo-EM, que é possível por meio da recente aquisição e instalação de um novo microscópio no campus. ”

O estudo foi uma colaboração entre pesquisadores da Universidade de Columbia e Appu Singh, Ph.D., biólogo estrutural do Instituto Indiano de Tecnologia em Kanpur.

Sobre estas notícias de pesquisa em neurociência

Autor: Assessoria de Imprensa
Fonte: Scripps Research Institute
Contato: Assessoria de Imprensa – Scripps Research Institute
Imagem: A imagem é creditada ao laboratório Martemyanov, Scripps Research Florida

Pesquisa original: As descobertas aparecerão em Ciência

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