New Insight Into How Antidepressant Drugs Work

Resumo: Os canais HCN do hipocampo são mais expressos em pessoas com transtorno depressivo maior. Os antidepressivos que aumentam a sinalização do cAMP interferem na capacidade do TRIP8b de se ligar aos canais de HCN, ajudando a restaurar a capacidade cognitiva em pessoas com TDM.

Fonte: Universidade Vanderbilt

Novos detalhes relatados em Ciência, Medicina Translacional por uma equipe do Vanderbilt University Medical Center esclareceu como funcionam os antidepressivos atuais e sugeriu um novo alvo para a depressão.

O transtorno depressivo maior é a doença mental mais comum: de acordo com a Organização Mundial da Saúde, cerca de 280 milhões de pessoas têm o transtorno e é a 12ª causa de deficiência em todo o mundo.

Como a maioria das drogas, os antidepressivos foram desenvolvidos por meio de testes e observação, e permanece um grande mistério por que funcionam para algumas pessoas e não para outras. Cerca de 40% dos pacientes com o transtorno não respondem adequadamente aos medicamentos e, quando funcionam, os antidepressivos levam várias semanas para fornecer alívio.

Para entender o mecanismo retardado dessas drogas, a equipe examinou um modelo de rato de estresse crônico que leva a mudanças nos comportamentos controlados pelo hipocampo, uma estrutura cerebral situada nas profundezas do lobo temporal. O hipocampo é vulnerável ao estresse e atrofias em pessoas com depressão ou esquizofrenia. Camundongos expostos a estresse crônico apresentam déficits cognitivos, uma marca registrada da função hipocampal prejudicada.

“O comprometimento cognitivo é uma característica fundamental do transtorno depressivo maior, e os pacientes frequentemente relatam que as dificuldades na escola e no trabalho são algumas das partes mais desafiadoras de se viver com a depressão. Nossa capacidade de modelar deficiência cognitiva em ratos de laboratório nos dá a chance de tentar e entender como tratar esses tipos de sintomas ”, disse Dane Chetkovich, MD, Ph.D., Margaret e John Warner Professor e presidente do Departamento de Neurologia, que liderou o estudo, com contribuições importantes dos membros da equipe Ye Han, Ph.D., professor associado de pesquisa em Neurologia, e Kyle Lyman, MD, Ph.D., anteriormente pesquisador no laboratório de Chetkovich e agora residente em neurologia em Stanford Hospital em Palo Alto, Califórnia.

Este é um desenho de uma cabeça e um homem atrás, puxando um cordão do cérebro
Como a maioria das drogas, os antidepressivos foram desenvolvidos por meio de testes e observação, e permanece um grande mistério por que funcionam para algumas pessoas e não para outras. A imagem é de domínio público

O estudo se concentrou em um canal transportador de íons, ou poro, nas membranas das células nervosas, chamado de canal HCN. Canais HCN eram anteriormente conhecidos por ter um papel na depressão e, separadamente, por ter um papel na regulação da cognição. De acordo com os autores, este foi o primeiro estudo a vincular explicitamente as duas observações.

Examinando amostras post-mortem do hipocampo, a equipe estabeleceu que os canais HCN são mais expressos em pessoas com depressão. A atividade do canal de HCN é modulada por uma pequena molécula de sinalização chamada cAMP; com antidepressivos conhecidos por aumentar a sinalização de cAMP, a equipe usou a engenharia do receptor de proteína (quimogenética) para aumentar a sinalização de cAMP em camundongos e estabelecer em detalhes os efeitos que isso tem na atividade do canal de HCN do hipocampo e, por meio dessa conexão, na cognição.

Seus resultados mostram que aumentar o cAMP inicialmente aumenta a atividade do canal HCN, limita os efeitos pretendidos dos antidepressivos e impõe efeitos deletérios sobre a cognição (conforme medido em testes de laboratório padrão).

No entanto, após algumas semanas, ocorre uma reversão total. Trabalhos anteriores de Chetkovich e colegas estabeleceram que uma subunidade auxiliar do canal HCN, TRIP8b, é essencial para o papel do canal na regulação do comportamento animal. O novo estudo mostra que, ao longo de semanas, um aumento sustentado no cAMP começa a interferir na capacidade do TRIP8b de se ligar ao canal HCN, silenciando assim o canal e restaurando as habilidades cognitivas.

“Isso nos deixa com mudanças agudas e crônicas no cAMP, do tipo visto na terapia com medicamentos antidepressivos, visto aqui pela primeira vez como regulando o canal HCN no hipocampo de duas maneiras distintas, com efeitos opostos no comportamento”, disse Chetkovich .

“Isso parece ter implicações promissoras para o desenvolvimento de novos medicamentos, e almejar o papel do TRIP8b no hipocampo mais diretamente poderia ajudar a resolver mais rapidamente os déficits cognitivos relacionados ao estresse crônico e à depressão.”

Sobre esta notícia de pesquisa em psicofarmacologia

Autor: Paul Govern
Fonte: Universidade Vanderbilt
Contato: Paul Govern – Vanderbilt University
Imagem: A imagem é de domínio público

Pesquisa original: Acesso fechado.
“O cAMP hipocampal regula a função do canal de HCN em duas escalas de tempo com efeitos diferenciais no comportamento animal” por Kyle A. Lyman et al. Ciência, Medicina Translacional


Resumo

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AMPc hipocampal regula a função do canal de HCN em duas escalas de tempo com efeitos diferenciais no comportamento animal

Os canais dependentes de nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização (HCN) regulam a excitabilidade neuronal e representam um possível alvo terapêutico para o transtorno depressivo maior (MDD). Esses canais são regulados por monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP).

No entanto, a relação entre a sinalização de cAMP e a influência dos canais de HCN no comportamento permanece opaca. Neste estudo, investigamos o papel da sinalização cAMP hipocampal no comportamento usando tecnologia quimiogenética em camundongos. O aumento agudo do cAMP limitou a memória espacial e motivou o comportamento ao aumentar a função HCN.

No entanto, o cAMP cronicamente elevado limitou o tráfego de superfície dos canais de HCN ao interromper a interação entre o HCN e a proteína que interage com Rab8b contendo repetição de tetratricopeptídeo (TRIP8b), uma subunidade auxiliar. AMPc cronicamente aumentado no hipocampo dorsal também foi suficiente para resgatar déficits cognitivos induzidos por estresse crônico em camundongos.

Esses resultados revelam uma forma comportamentalmente relevante de regulação da expressão da superfície do canal de HCN que tem potencial como um alvo terapêutico para déficits cognitivos relacionados ao estresse crônico.

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