‘Mini-Brains’ Provide Clues About Early Life Origins of Schizophrenia

Resumo: O estudo organoide do cérebro revela que várias mudanças nas células cerebrais durante o desenvolvimento embrionário inicial podem contribuir para a esquizofrenia mais tarde na vida.

Fonte: Universidade Weill Cornell

Múltiplas mudanças nas células cerebrais durante o primeiro mês de desenvolvimento embrionário podem contribuir para a esquizofrenia mais tarde na vida, de acordo com um novo estudo realizado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine.

Os pesquisadores, cujo estudo foi publicado em Psiquiatria Molecular em 17 de novembro, usaram células-tronco coletadas de pacientes com esquizofrenia e pessoas sem a doença para desenvolver “minicérebros” tridimensionais ou organóides em laboratório. Ao comparar o desenvolvimento de ambos os conjuntos de organóides, eles descobriram que uma expressão reduzida de dois genes nas células impede o desenvolvimento inicial e causa uma escassez de células cerebrais em organóides cultivados a partir de células-tronco de pacientes.

“Esta descoberta preenche uma lacuna importante na compreensão da esquizofrenia pelos cientistas”, disse o autor sênior Dr. Dilek Colak, professor assistente de neurociência no Feil Family Brain and Mind Institute e no Center for Neurogenetics at Weill Cornell Medicine. Os sintomas da esquizofrenia geralmente se desenvolvem na idade adulta, mas estudos pós-morte do cérebro de pessoas com a doença encontraram cavidades aumentadas chamadas ventrículos e diferenças nas camadas corticais que provavelmente ocorreram no início da vida.

“Havia indícios de que a esquizofrenia começou durante o desenvolvimento inicial, mas não tínhamos provas”, disse Colak.

Ao cultivar organóides a partir de células-tronco coletadas de até 21 doadores de células-tronco humanas, a equipe, liderada pelo primeiro autor, Dr. Michael Notaras, ex-NHMRC CJ Martin Fellow no laboratório do Dr. Colak, foi capaz de cultivar tecido cerebral com a precisão de cada paciente maquiagem genética. Em seguida, eles usaram o sequenciamento de RNA de uma única célula para comparar a expressão gênica em células individuais no tecido do paciente e em tecido cultivado de pessoas sem esquizofrenia.

“Encontramos uma patologia comum entre todos os pacientes com esquizofrenia, apesar de cada um dos pacientes ter apresentações distintas da doença”, disse o Dr. Colak.

Amostras de pacientes com esquizofrenia tinham expressão reduzida de dois genes essenciais para o desenvolvimento do cérebro, um regulador da expressão gênica denominado BRN2 e um promotor de crescimento celular denominado pleiotrofina. Isso levou à redução da produção de novas células cerebrais e ao aumento da morte de células cerebrais. Substituir o BRN2 ausente nas células restaurou a produção de células cerebrais, enquanto a adição de pleiotrofina reduziu a morte de células cerebrais. Se mais estudos confirmarem esses resultados, isso pode levar ao desenvolvimento de terapias direcionadas que ajudam a corrigir essas diferenças genéticas em tipos específicos de células cerebrais.

Isso mostra o mini cérebro
Níveis crescentes de um fator potencial de doença resultam em células cerebrais adicionais (vermelhas) em um organoide cerebral com esquizofrenia. Crédito: Dr. Michael Notaras.

“Fizemos uma descoberta fundamental fornecendo o que pensamos ser a primeira evidência em tecido humano de que existem vários mecanismos específicos de células e provavelmente contribuem para o risco de esquizofrenia”, disse o Dr. Notaras. “Isso nos força, como um campo, a reconsiderar quando a doença realmente começa e como devemos pensar sobre o desenvolvimento da próxima geração de terapêuticas para esquizofrenia.”

A Dra. Colak e seus colegas estão usando os minicérebros para começar a desvendar o papel dos tipos de células individuais e para entender melhor como os fatores genéticos podem interagir com o ambiente para causar esquizofrenia. Eles estão se concentrando no papel das células endoteliais, células que normalmente revestem os vasos sanguíneos e liberam moléculas imunológicas importantes chamadas citocinas. Os minicérebros crescidos de pacientes com esquizofrenia tinham um excesso de células endoteliais iniciais, o que poderia levar a uma resposta imunológica excessiva à infecção.

“Isso pode explicar a ligação entre as infecções maternas durante a gravidez e a esquizofrenia observada em estudos com camundongos”, disse o Dr. Colak.

Além de ajudar os cientistas a entender melhor a esquizofrenia, Colak disse que acredita que minicérebros cultivados a partir de células-tronco de pacientes podem ser uma ferramenta útil para estudar outras doenças cerebrais.

“A técnica poderia ser usada para estudar a patologia precoce de doenças neuropsiquiátricas ou neurodegenerativas de início tardio, como a doença de Alzheimer ou a doença de Huntington”, disse Colak.

Sobre esta notícia de pesquisa de esquizofrenia

Autor: Assessoria de Imprensa
Fonte: Universidade Weill Cornell
Contato: Assessoria de imprensa – Weill Cornell University
Imagem: A imagem é de domínio público

Pesquisa original: Acesso livre.
“A esquizofrenia é definida pela neuropatologia específica da célula e múltiplos mecanismos de neurodesenvolvimento em organóides cerebrais derivados do paciente” por Michael Notaras et al. Psiquiatria Molecular


Resumo

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A esquizofrenia é definida pela neuropatologia específica da célula e múltiplos mecanismos de neurodesenvolvimento em organóides cerebrais derivados do paciente

Devido à incapacidade de acessar eticamente o tecido cerebral humano em desenvolvimento, bem como identificar casos em potencial, o neurodesenvolvimento precoce e as assinaturas específicas de células da Esquizofrenia (ESQ) permaneceram desconhecidas e, portanto, indefinidas. Para superar esses desafios, utilizamos células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes (iPSCs) para gerar organóides cerebrais 3D para modelar a neuropatologia de Scz durante este período crítico.

Descobrimos que os organóides Scz exibiram neuropatologia ventricular, resultando em sobrevivência alterada do progenitor e neurogênese interrompida. Em última análise, isso produziu menos neurônios nos campos corticais em desenvolvimento de organoides Scz. O sequenciamento de uma única célula revelou que os progenitores de Scz foram especificamente esgotados de fatores de programação neuronal, levando a uma remodelação das linhagens celulares, trajetórias de diferenciação alteradas e diversidade de tipos de células corticais distorcidas.

Enquanto os organóides Scz eram semelhantes em sua diversidade macromolecular aos organóides gerados a partir de controles saudáveis ​​(Ctrls), quatro fatores GWAS (PTN, COMT, PLCL1 e PODXL) e fragmentos de peptídeos pertencentes à família de fatores de transcrição do domínio POU (por exemplo, POU3F2 / BRN2 ) foram alterados.

Isso revelou que os organóides Scz diferiam principalmente não em sua diversidade proteômica, mas especificamente em sua quantidade total de doenças e fatores de neurodesenvolvimento no nível molecular. O sequenciamento de uma única célula subsequentemente identificou alterações específicas do tipo de célula em fatores de programação neuronal, bem como uma mudança de desenvolvimento na expressão do fator de crescimento neurotrófico, indicando que a neuropatologia de Scz pode ser codificada em uma base de tipo de célula por tipo de célula.

Além disso, o sequenciamento de uma única célula também replicou especificamente a depleção de BRN2 (POU3F2) e PTN em ambos os progenitores e neurônios Scz. Posteriormente, em dois experimentos de resgate mecanístico identificamos que o fator de transcrição BRN2 e o fator de crescimento PTN atuam como substratos mecanísticos de neurogênese e sobrevivência celular, respectivamente, em organóides Scz.

Coletivamente, nosso trabalho sugere que existem vários mecanismos de Scz em organoides derivados do paciente e que esses mecanismos díspares convergem para as vias de desenvolvimento do cérebro primordial, como diferenciação neuronal, sobrevivência e suporte de fator de crescimento, que podem se amalgamar para elevar o risco intrínseco de Scz.

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