Link Between Brain Cell Development and Risk of Schizophrenia Discovered

Resumo: A interrupção genética de processos celulares específicos cruciais para o desenvolvimento do cérebro foi associada ao risco de doenças em uma ampla gama de distúrbios de saúde mental, incluindo a esquizofrenia.

Fonte: Universidade de Cardiff

Cientistas da Universidade de Cardiff descobriram novas ligações entre o colapso no desenvolvimento das células cerebrais e o risco de esquizofrenia e outros distúrbios psiquiátricos.

Sabe-se que fatores de risco genéticos interrompem o desenvolvimento cerebral em vários desses distúrbios, mas pouco se sabe sobre quais aspectos desse processo são afetados.

Esta pesquisa é a primeira vez que a interrupção genética de processos celulares específicos cruciais para o desenvolvimento do cérebro foi associada ao risco de doença em uma ampla gama de distúrbios psiquiátricos.

Os resultados são publicados hoje na revista Comunicações da Natureza.

O estudo foi conduzido conjuntamente pelo Dr. Andrew Pocklington da Divisão de Medicina Psicológica e Neurociências Clínicas da Universidade de Cardiff e Dr. Eunju Jenny Shin do Instituto de Pesquisa em Neurociência e Saúde Mental da Universidade de Cardiff e agora na Universidade de Keele.

Dr. Pocklington disse: “Fatores genéticos desempenham um papel significativo na determinação do risco de uma pessoa desenvolver distúrbios psiquiátricos. Descobrir processos biológicos impactados por esses fatores de risco genéticos é um passo importante para entender as causas das doenças”.

Dr. Shin disse: “Para realmente entender as causas dos transtornos psiquiátricos, nos concentramos em estudar o desenvolvimento das células cerebrais. O conhecimento adquirido por meio dessa abordagem pode ajudar a orientar o desenvolvimento de novas terapias ou ajudar a explicar por que alguns indivíduos respondem a alguns tratamentos, mas não a outros”.

Os cientistas estudaram o nascimento e o desenvolvimento inicial de células cerebrais humanas – um processo conhecido como neurogênese – in vitro usando células-tronco pluripotentes humanas.

Eles identificaram vários conjuntos de genes que são ativados durante a neurogênese – tanto in vitro quanto no cérebro fetal humano – com cada conjunto parecendo desempenhar um papel funcional distinto. Os pesquisadores mostraram que os fatores de risco genéticos que contribuem para a esquizofrenia e outros transtornos psiquiátricos estavam altamente concentrados nesses conjuntos.

O Dr. Shin disse: “Experiências in vitro mostraram que quando a ativação desses conjuntos é interrompida, a forma, o movimento e a atividade elétrica das células cerebrais em desenvolvimento são alterados, ligando as mudanças nessas propriedades à doença”.

Distúrbios ligados à ruptura desses genes incluíam tanto condições de início precoce (atraso no desenvolvimento, autismo e TDAH) e, mais surpreendentemente, condições com início tardio (transtorno bipolar, depressão maior) para as quais geralmente não se acredita que a interrupção do desenvolvimento inicial do cérebro possa desempenhar. um grande papel.

Isso mostra um cérebro
Esta pesquisa é a primeira vez que a interrupção genética de processos celulares específicos cruciais para o desenvolvimento do cérebro foi associada ao risco de doença em uma ampla gama de distúrbios psiquiátricos. A imagem é de domínio público

Isso levanta a questão de saber se alguns desses genes – que são ativados pela primeira vez muito antes do nascimento – permanecem ativos mais tarde na vida e contribuem para a função cerebral madura, onde podem ser potencialmente direcionados terapeuticamente.

Dr. Pocklington disse: “Estudos anteriores mostraram que genes ativos em células cerebrais maduras são enriquecidos por variantes genéticas comuns que contribuem para a esquizofrenia. Grande parte desse enriquecimento foi capturado pelos conjuntos de genes do desenvolvimento inicial, que parecem conter uma carga maior de fatores de risco genéticos comuns.

“Isso sugere que algumas vias biológicas ativadas pela primeira vez no cérebro pré-natal podem permanecer ativas na vida adulta, com a variação genética nessas vias contribuindo para a doença, interrompendo o desenvolvimento e a função cerebral madura”.

Mais trabalho é necessário para mapear toda a gama de processos de desenvolvimento interrompidos em diferentes transtornos psiquiátricos e explorar seus efeitos de longo prazo no cérebro.

O Dr. Shin disse: “Embora ainda haja muito a ser descoberto, nossas descobertas fornecem informações valiosas sobre as origens do desenvolvimento de distúrbios psiquiátricos, como a esquizofrenia”.

Sobre esta notícia de pesquisa em saúde mental

Autor: Assessoria de Imprensa
Fonte: Universidade de Cardiff
Contato: Assessoria de Imprensa – Universidade de Cardiff
Imagem: A imagem é de domínio público

Pesquisa original: Acesso livre.
“Os programas de transcrição que regulam a diferenciação neuronal são interrompidos em células-tronco embrionárias humanas nocaute DLG2 e enriquecidos para esquizofrenia e variantes de risco de distúrbios relacionados” por Bret Sanders, Daniel D’Andrea, Mark O. Collins, Elliott Rees, Tom GJ Steward, Ying Zhu, Gareth Chapman, Sophie E. Legge, Antonio F. Pardiñas, Adrian J. Harwood, William P. Gray, Michael C. O’Donovan, Michael J. Owen, Adam C. Errington, Derek J. Blake, Daniel J. Whitcomb, Andrew J. Pocklington & Eunju Shin. Comunicações da Natureza


Resumo

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Programas de transcrição que regulam a diferenciação neuronal são interrompidos em células-tronco embrionárias humanas knockout para DLG2 e enriquecidos para variantes de risco de esquizofrenia e distúrbios relacionados

Programas coordenados de expressão gênica impulsionam o desenvolvimento do cérebro. Não está claro quais programas de transcrição, em quais tipos de células, são afetados em distúrbios neuropsiquiátricos, como a esquizofrenia.

Aqui integramos a genética humana com dados transcriptômicos da diferenciação de células-tronco embrionárias humanas em neurônios excitatórios corticais. Identificamos programas de transcrição expressos durante a neurogênese precoce in vitro e no córtex fetal humano que são regulados negativamente em DLG2−/− linhas. A regulação negativa impactou a diferenciação e maturação neuronal, prejudicando a migração, morfologia e geração de potencial de ação.

A variação genética nesses programas está associada a distúrbios neuropsiquiátricos e função cognitiva, com variantes associadas predominantemente concentradas em genes intolerantes à perda de função. Os programas neurogênicos também se sobrepõem ao enriquecimento de GWAS da esquizofrenia previamente identificado em neurônios excitatórios maduros, sugerindo que as vias ativas durante o desenvolvimento cortical pré-natal também podem estar associadas à disfunção neuronal madura.

Nossos dados de células-tronco embrionárias humanas, quando combinados com a análise de dados disponíveis de expressão gênica cortical fetal, variantes raras de novo e estatísticas GWAS para distúrbios neuropsiquiátricos e cognição, revelam uma convergência em programas transcricionais que regulam a neurogênese cortical excitatória.

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